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Molecular y Terapéutica y toxicidad del ácido valproico Laboratorio de Biología Molpital Kirchberg, Kirchberg 2540, Luxemburgo recibió el 7 de enero de 2010 3 revisada de mayo de 2010 de junio de 2010 aceptamos 6 personas Editor Académico: Ronald E. Baynes Copyright 2010 Sbastien Chateauvieux et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de Creative Commons. que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente citados. ácido Abstract valproico (VPA), un ácido graso de cadena corta ramificada, es ampliamente utilizado como un fármaco antiepiléptico y un estabilizador del estado de ánimo. propiedades antiepilépticas se han atribuido a la inhibición de Gamma Amino butirato (GABA) transaminobutyrate y de los canales iónicos. VPA fue clasificado recientemente entre la deacetilasa inhibidores de histona, que actúa directamente en el nivel de la transcripción génica mediante la inhibición de la desacetilación de histonas y la elaboración de sitios de transcripción más accesible. VPA es un fármaco ampliamente utilizado, especialmente para los niños que sufren de epilepsia. Debido al creciente número de ensayos clínicos con VPA, y los resultados interesantes obtenidos, esta molécula será implicado en un número creciente de terapias. Sin embargo los efectos secundarios de VPA se describen sustancialmente en la literatura, mientras que son poco discutidos en artículos centrados en su uso terapéutico. En este trabajo se pretende dar una visión general de los diferentes ensayos que incluían clínicos-VPA y sus efectos secundarios encontrados durante el tratamiento, así como sus propiedades moleculares. 1. Introducción El ácido valproico (ácido 2-propylvaleric, ácido 2-propilpentanoico o n-dipropylacetic ácido) (véase la Figura 1 (a)), derivado de ácido valérico (Figura 1 (b)) (producido naturalmente por la valeriana, Valeriana officinali s ) (véase la Figura 1 (c)), se sintetizó por primera vez en 1882 por Burton 1. Es un ácido graso de cadena corta ramificada, formando un líquido claro a temperatura ambiente, y cuya vida media es de 9 a 16 horas. Durante casi un siglo, esta molécula se utilizó como 4. Figura 1: (a) Estructura de ácido valproico, (b) estructura de ácido valérico, (c) Valeriana officinalis (Valeriana officinalis en una etapa temprana de la floración, Bélgica Foto por Maarten disp. jpg.). En el cerebro humano, VPA altera la actividad del neurotransmisor Gamma Amino butirato (GABA) por potentialising la actividad inhibidora del GABA a través de varios mecanismos, incluyendo la inhibición de la degradación de GABA, la inhibición de GABA Transaminobutyratre (ABAT), aumento de la síntesis de GABA, y la disminución de volumen de negocios 5. Por otra parte, VPA atenúa N-metil-D-aspartato-mediada de excitación 6. 7 y bloquea los canales de Na, Ca 2 canales (dependiente de voltaje de tipo L tipo CACNA1 C, D, N, y F), y dependientes de voltaje Además de su clínica utilizar como una medecina anticonvulsiva y un estabilizador de humor 9, VPA presenta efectos beneficiosos en la depresión clínica 10, las crisis de ausencia 11. 12, convulsiones tónico-clónicas, crisis parciales complejas 13, epilepsia mioclónica juvenil 14, convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut 15, dolores de cabeza de migraña, y la esquizofrenia. VPA como agente terapéutico está disponible comercialmente como Depakote, Depakote ER, Depakene, Depacon, Stavzor, Mylproin, Ergenyl, ácido Dipropylacetic, Myproic Acid, Dipropylacetate, y Convulex. Más recientemente VPA ha sido descrita como un inhibidor de HDAC, lo que resulta en un mayor interés por su uso en la terapia del cáncer. La cromatina está formada por ADN empaquetado en las estructuras de nucleosomas, constituida por 146 pares de bases secuencia de ADN enrollado alrededor de un octamere de las histonas (dos copias de cada histona H2A:, H2B, H3, y H4) mantenidos en su lugar por la histona H1. La forma condensada de la cromatina (heterocromatina) es inactivo en términos de la transcripción mientras que la forma decondensed (eucromatina) corresponde a una forma activa. La transición entre la eucromatina y heterocromatina depende de dos familias de proteínas: transferasas acetilo histonas (HAT), y las histona desacetilasas (HDACs). Se ha establecido que la acetilación de histonas conduce a la relajación de la estructura del nucleosoma, liberando el ADN y permitiendo la transcripción. La inhibición de HDAC promueve la formación de cromatina decondensed, promoviendo así la expresión de genes. VPA, así como otros inhibidores de HDAC (HDACi), es capaz de alterar la expresión de muchos genes. proteínas correspondientes se describen a jugar papeles importantes en la actividad celular y podrían influir en varias vías importantes, tales como el control del ciclo celular, la diferenciación, la reparación del ADN, y la apoptosis 16 19. VPA se dirige específicamente a 2 de las 4 clases de HDAC: clase I, subclases Ia y Ib, y clase II, subclase IIa. Dentro IIa subclase, HDAC9 es una excepción a esta modulación, siendo activada por VPA, que también es cierto para HDAC11 20. HDAC 6, 8, y 10 no son moduladas. Es interesante mencionar que las clases de HDAC I y II se han reportado estar fuertemente implicado en la función neuronal, lo que podría explicar en parte la acción de VPA en patologías neuronales. La metilación del ADN también contribuye a la regulación de la expresión génica. La hipermetilación del promotor, por lo general corresponde a la inhibición de la expresión génica, es controlado por methytransferase ADN (DNMT). La desmetilación de ácido nucleico se ha asociado comúnmente con procesos pasivos correspondientes a la inhibición de la metilación de mantenimiento durante la fase S del ciclo celular. La existencia de desmetilasa de ADN se demostró hace una década, resultando en una forma de ADN desmetilado activo 21. 22. HDACi se han asociado con la desmetilación del ADN, y desde 2001, se asociaron con la forma activa desmetilado. El mecanismo exacto no se conoce todavía, pero parece que el VPA no mejora directamente la actividad enzimática de ADN desmetilasa. Sin embargo, a través de la actividad HDACi, VPA permite el ADN metilado que sea más accesible, lo cual es confirmado por la observación de que la inhibición de HAT disminuye el efecto provocado por desmetilación VPA 23. 24. Además, se ha demostrado que el ácido valproico regula a la baja la expresión de las proteínas esenciales para el mantenimiento de la cromatina: SMCs 1-6 (mantenimiento estructural de la cromatina 1 a 6), DNMT1 (metil transferasa DNA-1) y HP1 (heterocromatina Protein-1) 25. Los efectos sobre la transcripción se observan después de menos de 24 horas, mientras que se necesitan 48 horas para ver los efectos sobre los niveles de proteína, que se correlaciona con la descondensación de ADN (que se muestra en líneas celulares de cáncer de mama). Recientemente, se ha demostrado que el VPA también es capaz de inducir mono-, di-, o tri-metilación de la histona 3, en particular en la lisina 9 (H3K4) 20. 26 28. La metilación de las histonas en este lisina se asocia con aumento de la actividad transcripcional. Sin embargo, este fenómeno y su propósito no están actualmente claro, teniendo en cuenta el sitio específico de la metilación, y el hecho de que sólo se produce en las histonas ya hyperacetylated, y los genes cerca-desmetilados. Se supone que esta modificación puede servir para estabilizar la forma transitoriamente liberado de la cromatina, mediada por acetilación de histonas 28. Entre muchos medicamentos nombrados como fármacos epigenéticos están entre los más alentadores, ya que en contraste con otros fármacos que se dirigen la expresión de una molécula o una familia de moléculas, que se dirigen a través de la cromatina proteínas asociadas (HDAC, DNMT, HP1, y SMCs). Así, los fármacos epigenéticos afectan a la expresión de muchas proteínas y por lo tanto pueden ser aplicables a una amplia gama de patologías, especialmente el cáncer, donde múltiples antioncogens son reprimidos durante la carcinogénesis. fármacos epigenéticos podrían dirigirá especialmente a estos genes supresores de tumores reprimidos. Además, dado que el equilibrio de acetilación y desacetilación, bajo el control de HAT y HDAC, no se limita a las histonas 29, puede ser la hipótesis de que VPA, como otros HDACi, podría modular la actividad molecular además de la transcripción. genes podrían ser dirigidas Ku (liberación de BAX), STAT3, HSP90, p53, y varios factores de transcripción. Los candidatos ya han sido mencionados en un estudio preliminar en 2005 30. Para todas las vías de señalización moduladas, no se ha establecido si VPA actúa a través de la regulación epigenética, la inhibición de la acetilación de moléculas distintas de las histonas, o por otros mecanismos moleculares. 2. VPA se dirige a un amplio rango de ácido valproico Patologías usado en la terapia está disponible en muchas formulaciones: jarabe, supositorios, comprimidos o inyección local de las diferentes formulaciones pueden afectar a la biodisponibilidad y velocidad de absorción de la molécula. Clásicamente la edad o el peso no influye en la concentración sérica de VPA. No existe una relación proporcional entre la dosis administrada y la concentración sérica 31. La dieta juega también un papel en la velocidad de absorción como VPA es más rápida biodisponible cuando se ingiere antes de la alimentación. Por último, la concentración sérica puede ser fuertemente influenciado por la combinación con fenitoína (49.5mM) 32. La sobredosis de VPA se traduce en somnolencia, bloqueo cardíaco o coma profundo. 2.1. Enfermedades neurológicas Muchas de las enfermedades neurodegenerativas identificados hoy tienen causas genéticas. La atrofia muscular espinal (SMA) es causada por la pérdida homocigótica del gen SMN1 (proteína de la neurona motora de supervivencia). Los efectos de la pérdida de este gen podría ser modulada por la expresión de la proteína de Fl-SMN2 (cuerpo entero), que determina la gravedad de la enfermedad 33. VPA es un candidato prometedor para terapias Fl-SMN2-sobreexpresión, porque se ha demostrado que es capaz de aumentar tanto la transcripción y los niveles de proteína SMN en pacientes con SMA. Sin embargo, la especificidad de la diana de varios miembros HDACI disminuye su eficacia y puede conducir a la selección de moléculas de menos específicos, tales como SAHA 28. la enfermedad de Parkinson (PD) es causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Hasta la fecha, varios trabajos científicos han demostrado ningún efecto de VPA en DP. Sin embargo, recientes estudios in vitro han mostrado efectos positivos de VPA en modelos que imitan PD a diferentes niveles: el tratamiento de VPA previene la apoptosis inducida por rotenona (inducir neurodegeneración PD-like) protege a las neuronas de la toxina dopaminérgica 1-metil-fenilpiridinio (MPP) mediante la estimulación de la liberación de sustancias tróficas de glia protege a las neuronas dopaminérgicas cultivadas a partir de la degeneración microglia inducida por sobre-activado mediante la promoción de la apoptosis microglia y protege a las neuronas por el aumento de sinucleína causada por rotenona (disminución de la proteína nativa y un aumento en monoubiquitination en la sustancia negra y el cuerpo estriado) son contrarrestada por la administración a largo plazo de VPA 38. los últimos ensayos clínicos han mostrado una falta de actividad de VPA en pacientes con enfermedad de Huntington (HD) 39, lo cual es sorprendente dado que la explicación molecular de esta enfermedad implica la excitotoxicidad y la reducción de la transcripción de genes debido a la disminución de los niveles de acetilación de histonas. Sin embargo, un estudio reciente mostró que el uso de altas dosis de VPA (100 mg / kg / días) es capaz de prolongar la esperanza de vida y la mejora de adherencia 40. Este estudio, basado en las pruebas realizadas en el modelo de ratón transgénico N171-82Q de HD, mostró que después de la administración diaria intraperitoneal crónico, VPA mejoró significativamente la condición de los ratones, el aumento del número de los ratones supervivientes y la reducción de la disminución de la actividad motora, y esto sin ejercer efectos secundarios dignos de mención sobre el comportamiento o contenido de dopamina estriatal en la dosis administrada. Este estudio recomienda, por tanto, más ensayos clínicos, basados en el aumento de las dosis de VPA administrados en mono o politerapia. 2.2. La adicción al sistema GABAérgico participa en la sensibilización de psicoestimulantes, y VPA puede modular el centro de la neurotransmisión GABAérgica. Un estudio inicial, realizado en ratones, mostró que las inyecciones múltiples de VPA, administrados de forma consecutiva después de metanfetamina, podrían reducir el comportamiento adictivo inducida por este fármaco. Sin embargo, este efecto no es reproducible para el comportamiento inducida por la cocaína 41. Estos resultados iniciales indican que estas formas de adicción no deben implicar los mismos mecanismos neurales. Un estudio clínico de uso VPA en el tratamiento de la adicción a diversas sustancias dirigido particularmente la etapa de desintoxicación antes del tratamiento y la rehabilitación. Se ha demostrado que una combinación de buprenorfina y VPA parece ser el más apropiado para la desintoxicación, en comparación con la combinación tradicional de clonidina y carbamazepina 42. Varios adicciones, trastornos obsesivo-compulsivos y los comportamientos sexuales compulsivos tienen similitudes en sus procesos, y, en el uso de VPA, puede encontrar un posible tratamiento terapéutico. 2.3. La infección del VIH de la histona deacetilasa 1 (HDAC1) ha sido implicado en el mantenimiento de VIH en las células infectadas. La acción inhibidora de VPA en esta proteína hace que sea un buen candidato para la terapia del SIDA. Un estudio publicado en 2005 llevado a cabo con cuatro pacientes, mostró que tres de ellos tratados con ácido valproico además de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), mostró una reducción en la infección por el VIH latente 43. Sin embargo, un estudio posterior demostró que VPA, solo y en un tratamiento a largo plazo, no es suficiente para reducir el tamaño de la reserva de VIH-1 44. 2.4. Otras Patologías la posibilidad de utilizar VPA en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad degeneración del músculo esquelético, se demostró recientemente in vitro e in vivo en ratones mdx / utrn - / - 45. Este estudio mostró que VPA es capaz de inducir la vía de Akt / mTOR / p70S6K, a través de la inducción de la fosfatidilinositol 3-OH quinasa (PI3K), que resulta en un menor contenido de colágeno y fibrosis, una disminución de las contracturas extremidades posteriores, un aumento de la integridad del sarcolema , una disminución de las células inflamatorias CD8 positivas y mayores niveles de Akt activado en los músculos. 3. Objetivos de VPA vías de señalización en células de cáncer procesos epigenéticos, tales como la desacetilación de histonas y la metilación del ADN, se sabe que contribuyen a la transformación cancerosa de células por silenciar genes críticos, lo que conduce a la resistencia a la quimioterapia. Se ha planteado la hipótesis de que HDACi actuar a través de una desrepresión o una estimulación de la silenciados genes supresores de tumores 46 48. Varios datos demuestran la capacidad de estos fármacos epigenéticos para modular la expresión génica global en los tumores (Figura 2). Figura 2: La actividad farmacológica de VPA descrita en la literatura. Representación esquemática de los objetivos directos e indirectos de VPA. principales objetivos directos conocidos por VPA son canales iónicos y ABAT (en verde). acción epigenética de VPA (en violeta) como actividad HDACi: VPA actúa sobre el sistema transcriptómica y principalmente inhibe directamente la clase de HDAC I (subcategorías 1, 2, y 3), y menos fuertemente clase II / a (subcategorías 4, 5, y 7) , pero induce HDAC 9 y 11, e indirectamente inhibe la función de SMC y DNMT. Probablemente debido a sus propiedades epigenéticos, o interacciones aún no establecidas, altere VPA, directa o indirectamente, la expresión de muchas moléculas que participan en las vías moleculares como la apoptosis, la inflamación, la diferenciación y la proliferación (en rojo). VPA modula la expresión de p21WAF1 / CDKN1A 49, una CDK (quinasas dependientes de ciclina) generalmente asociada con la detención del ciclo celular en fase G1 / S. VPA parece inducir un aumento en la cantidad de proteína p21WAF1 más de 48 horas en células de AML, que es independiente de los niveles de p53 (cuya expresión no es modulada por VPA), pero parece ser dependiente de c-myc, cuyo ARNm y los niveles de proteína disminuir de una manera dependiente de la dosis durante el tratamiento VPA. Bajo tratamiento VPA, la transcripción de c-myc es dependiente de JNK / SAPK, y la expresión ectópica de c-myc, lo que lleva a las células más resistentes en la detención del ciclo celular, muestra la importancia de esta proteína en la actividad mediada por VPA. Además de esto, mientras que el tratamiento de VPA en las líneas celulares es seguido por una disminución de c-myc y una inducción de p21, se ha observado que en células de AML primarias, sólo se mantiene la disminución sistemática de c-myc, sin upregulation de expresión de p21. apoptosis VPA-inducida, a través de la vía extrínseca implica la participación de la cascada de caspasa-8-dependiente, sensibiliza a las células a TRAIL / apoptosis mediada por Apo2L mediante el aumento de expresión de DR4 y DR5 por 3 y 14 veces, respectivamente. En ausencia de TRAIL / Apo2L, VPA es capaz de reducir la expresión de factores antiapoptóticos que actúan tanto en vías extrínseca e intrínseca de apoptosis, incluyendo c-voltea, proteínas asociadas con el disco y Bcl-2 / Bcl-X (L). Cuando se aplica con TRAIL / Apo2L, VPA aumento de la muerte celular y la actividad de la caspasa-3. Estos resultados se reprodujeron en la LMA, CLL, cánceres torácicos y carcinoma hepatocelular 50 53. VPA induce la caspasa-11 y FAS-L en el nivel de transcriptómica y la caspasa-3 en el nivel proteómico durante la exposición 54. períodos de tratamiento largos dan como resultado en la mejora de la apoptosis Fas-dependiente asociada con una sobreexpresión de Fas y Fas ligando, y un papel central en Bcl-2 inhibición 55. Se ha informado de que VPA aumentó catenina ubiquitinación llevado a su translocación en el núcleo, y la regulación positiva resultante de la transcripción de c-myc. La PI3-quinasa / Akt y Sp1 están implicados en la inducción de HSP70 por los inhibidores de HDAC, y la inducción de HSP70 por VPA en las neuronas corticales pueden contribuir a sus efectos neuroprotectores y terapéuticos 57. En las células de cáncer de tiroides medular (MTC), VPA es capaz de modificar la expresión de Notch1, mediante el aumento de su expresión, resulta en la inhibición del crecimiento de estas células y la inducción de apoptosis. Estos resultados, junto con la aparente tolerancia de los pacientes al tratamiento VPA han llevado a la sugerencia de que se implican VPA estar en futuros ensayos clínicos sobre el cáncer medular de tiroides avanzado 58. la señalización de PPAR participa en varios procesos de regulación bioquímicas, incluyendo el metabolismo lipídico, la diferenciación, la sensibilidad a la insulina, y la supervivencia celular. VPA parecía ser un pan-activador de PPAR (tanto PPAR y PPAR) 59. 60. Este mecanismo podría ser un factor que favorece el efecto teratogénico de VPA 60. En contraste, se informó de que en las células neuronales VPA indujo una disminución significativa en PPAR señalización 61. Estos resultados ponen de manifiesto los posibles efectos específicos de tejido de VPA, como se observa en varias publicaciones, y la dificultad de predecir sus efectos antes de los ensayos clínicos. De manera similar, HDAC3 está implicado en la inhibición de la fosforilación de STAT3 62. Esta inhibición conducido a una disminución en la dimerización de STAT3 y su translocación en el núcleo para la activación transcripcional de muchos genes en una amplia gama de procesos biológicos, incluyendo la inducción de la respuesta inmune, la oncogénesis, el control del ciclo celular, el desarrollo, la adhesión celular, y la diferenciación 63. HDAC3 es uno de los blancos directos de VPA, pero hasta ahora no hay documentos presentan datos sobre el efecto de VPA en la vía STAT3. 4. Los ensayos clínicos con VPA Como ya se ha mencionado, varios informes han demostrado la capacidad de los fármacos epigenéticos para modular la expresión génica global en los tumores. En muchos casos, tales fármacos se han movido en la primera o segunda fase de ensayos clínicos para el tratamiento de diversos cánceres sólidos o leucemia, y, en cotratamiento con varios agentes quimioterapéuticos (Tabla 1). Tabla 1: Los estudios clínicos en curso que implican el ácido valproico en monoterapia. VPA se utiliza para muchos años en el tratamiento de crisis convulsivas y en el tratamiento crónico de la epilepsia. Resaltando su propiedad inhibidora de HDAC y por tanto su potencial de acción en algunos tipos de cáncer ha hecho de esta molécula, ya bien conocido, una de los principales candidatos en nuevos ensayos clínicos. El ácido valproico se ha implicado en más de doscientos ensayos clínicos, a veces en asociación con otros fármacos y que implican diversas patologías, que van desde los trastornos del estado de ánimo con los cánceres, a través de tratamiento de las adicciones estupefacientes, trastornos musculares, y la capacidad de reducir la carga viral en pacientes con SIDA (http://clinicaltrials. gov/). Sin embargo, en relación con la prevención del cáncer y la terapia, un reciente estudio sobre una población tomando VPA durante un largo período (1500 g como mínimo en los últimos 5 años) demostró que no tuvo ningún efecto significativo sobre la prevención del desarrollo de cáncer de 64 años y por lo tanto no es elegible para la quimioprevención. 4.1. Ensayo clínico en los trastornos no cancerosos VPA ha sido utilizada durante muchos años como un tratamiento contra la epilepsia y trastornos convulsivos. Hoy en día, la mayoría de los ensayos clínicos con VPA se refieren a la patología neuronal, la aplicación de más de treinta diferentes patologías. Un estudio clínico tiene como objetivo comparar la eficacia antiagresivo de la monoterapia con risperidona frente risperidona en combinación con valproato en pacientes que sufren de esquizofrenia. La prueba a ciegas al azar, incluyendo 33 pacientes (16 con risperidona y 17 con polytreatment), no pudo demostrar ninguna diferencia significativa entre los tratamientos, excepto una mayor capacidad de los pacientes bajo terapia de combinación para completar el estudio 65. El uso de ácido valproico se investigó por su capacidad para mejorar la estabilización del estado de ánimo. El ensayo clínico ciego tuvo como objetivo evaluar la capacidad de la lamotrigina o VPA para aumentar la estabilización del estado de ánimo de los pacientes con esquizofrenia que son a la vez estabilizados y parcialmente sensibles 66. evaluación de la eficiencia se evaluó utilizando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo, Escala de Depresión de Calgary para la esquizofrenia, la desmoralización Escala, clínicas Las puntuaciones globales de gravedad de la impresión y de mejora de la calidad y de la escala de Lehman mejora la vida para evaluar la calidad de vida y el funcionamiento social. El aumento del uso de antipsicóticos con estabilizadores del ánimo como la lamotrigina o VPA para los pacientes que responden parcialmente con esquizofrenia crónica parece ser una estrategia de tratamiento ineficaz para mejorar los síntomas residuales. Un ensayo clínico para establecer la diferencia entre VPA y propranolol en el tratamiento de profilaxis de la migraña pediátrica se llevó a cabo en una población de 120 pacientes de edades comprendidas entre 3 y 15 años. Los resultados no mostraron diferencias significativas en todos los efectos terapéuticos entre las dos moléculas, con una media de 70 respuesta y una reducción de 50 en la frecuencia de dolor de cabeza 67. Un ensayo clínico en relación con agitación de las personas mayores con demencia se basó en el uso de VPA como un tratamiento durante varios años, sin ningún tipo de ensayos clínicos concluyentes que demuestren los efectos. Los resultados presentados se basan en la compilación de tres estudios clínicos incompletos y muestran que el VPA no induce ninguna mejora en la patología, pero sí presenta una tasa inaceptable de efectos secundarios 68. manía aguda es un trastorno del comportamiento resultado del trastorno bipolar, también conocido como trastorno maníaco-depresivo, depresión maníaca o trastorno afectivo bipolar. Recopilación de los datos proporcionados por la manía europea de evaluación bipolar de Medicamentos (emblema) referente a la comparación de tratamientos con olanzapina y ácido valproico en un panel de más de 600 pacientes (olanzapina), demostró que la monoterapia con olanzapina parece ser más eficaz que la monoterapia con valproato en el tratamiento 69 de la manía aguda. Por el contrario, una reciente revisión sistemática sobre el efecto de VPA en 142 pacientes con depresión bipolar aguda muestra un efecto significativo de esta molécula para la reducción de los síntomas depresivos de la depresión bipolar aguda, así como una alta tolerancia del paciente 70. Los resultados investigados fueron la depresión, la ansiedad, la hipomanía, el desgaste y los eventos adversos, y el estudio se analizaron los datos de ensayo aleatorizado de control existentes para la eficacia y la tolerabilidad del valproato. Los resultados son particularmente concluyente para la depresión (50 de pacientes), pero no concluyente para la ansiedad, y no había evidencia de un mayor riesgo de manía, ya que también induce efectos antidepresivos a largo plazo. VPA se investigó para la terapia clínica de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Esta neuropatía pronóstico se estudió en 163 pacientes que recibieron APV (1500 mg) o placebo, todos los días. Los puntos finales específicos fueron la supervivencia y la progresión de la enfermedad. Este estudio concluyó que VPA no tuvo ningún efecto beneficioso sobre la supervivencia o la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA 71. Un estudio de fase II del efecto de VPA en la atrofia muscular espinal (SMA), con un panel de 2 SMA tipo I (edades 2-3 años), 29 AME tipo II (edades de 231 años) fue publicado recientemente. La investigación se centró en varios factores, tales como la evaluación de la función motora gruesa (a través del Hammersmith escala modificada funcional del motor: MHFMS), medidas electrofisiológicas de las inervaciones (con acción muscular máxima compuesto cubital posibles amplitudes: CMAP) y la estimación de número de la unidad de motor (MUNE) , la composición corporal, y la densidad ósea mediante absorciometría dual de rayos X (DEXA), y de sangre cuantitativa los niveles de ARNm SMN, así como el agotamiento de carnitina, hepatotoxicidad, y el aumento de la debilidad (para los efectos secundarios). Los resultados revelaron una tendencia de aumento de peso, sino también un aumento de la función motora gruesa en 27 pacientes, todos ellos con AME tipo II y menores de cinco años de edad. No hubo variación en la expresión de la proteína SMN (supervivencia proteína de la neurona motora), pero la densidad mineral ósea y inervaciones aumentó significativamente (). En conclusión, los resultados presentados en este estudio preliminar resaltan las fortalezas y limitaciones de la utilización de una gran cohorte de pacientes para un ensayo de este tipo, ya que los resultados opuestos se obtuvieron en función de la edad y el tipo de SMA. Como tal, no hay ninguna conclusión final fue hecha en relación con VPA, pero se sugirió que se necesitan ensayos clínicos controlados adicionales con VPA focalización cohortes más restringidas de los sujetos 72. Un ensayo de fase II clínica, investigar principalmente el efecto de trinitrato de glicerilo, y de paso que de VPA, sobre el dolor causado por la neuropatía diabética periférica, mostraron que estas dos moléculas inducen una mejora significativa, tanto si se utiliza solo o en combinación 73. Este estudio, realizado sobre 83 pacientes divididos en cuatro grupos, en comparación escala visual analógica (EVA) y presentar la intensidad del dolor (PPI) al inicio del estudio y después de tres meses, con el motor y las velocidades de conducción nerviosa sensorial medidos mediante pruebas electrofisiológicas. Estos resultados muestran mejoras significativas con ambos fármacos por separado y en combinación, a excepción de los resultados de pruebas electrofisiológicas con el tratamiento de VPA, que muestran ninguna modificación significativa. El sarcoma de Kaposi (SK) es un tumor cutáneo causado por el virus del herpes humano 8 (VHH-8) y con frecuencia se asocia con coinfección por (sarcoma de Kaposi asociado al SIDA) VIH, especialmente en las poblaciones africanas. El valproato estimula la replicación del VIH en algunas líneas celulares infectadas con VIH en cultivo 74. 75, y en el caso de las células infectadas por HHV8, valproato induce la expresión de múltiples transcritos codificados-HHV8 que están asociados con la entrada en la fase lítica de replicación 76. Debido a que el valproato se utiliza a veces en individuos que podrían estar infectados con el VIH y VHH-8, un reciente estudio tuvo como objetivo identificar el efecto de VPA en los casos de SIDA asociada a sarcoma de Kaposi 77. Sus resultados muestran que el tratamiento con VPA se asoció con una baja toxicidad, y que KS respuesta clínica y la inducción herpesvirus lítica no eran lo suficientemente alta para ser asociado con la inducción significativa de la replicación del virus. Los ensayos clínicos mencionados hasta la fecha, sobre el tratamiento de las enfermedades no malignas muestran algunos de los beneficios reales asociados con el uso de VPA en mono o polytreatment, y esto a pesar de los datos preclínicos muy alentadores obtenidos hasta el momento. 4.2. Ensayo clínico en tumores sólidos y leucemia 4.2.1. VPA en mieloides y linfoides El uso de VPA en monoterapia o politerapia parece prometedor para las enfermedades de leucemia. Ya se ha establecido que VPA ejerce diferentes efectos en diferentes tipos de células, y probablemente en la función de estos tipos de células. Se puede inducir la proliferación en las células madre tempranas y puede inhibir la angiogénesis, la producción de TNF-B. En conjunto estas propiedades podría ser beneficioso en el tratamiento de MDS o patologías leucémicas. Mientras HDACi están surgiendo como valiosos nuevos agentes en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), las tasas de eficiencia de estos compuestos en aislamiento son bajos, el que puedan ser utilizados en el tratamiento concomitante con otros medicamentos contra el cáncer. La investigación de marcadores predictivos de la eficacia de co-tratamiento con VPA dio lugar a un estudio publicado en 2009, comparando los resultados obtenidos por el coprocesamiento usando ácido todo trans retinoico (ATRA) y la teofilina en 20 pacientes y varias líneas celulares, y un estudio de microarrays de LMA primaria células y líneas celulares. La comparación entre los resultados obtenidos con el tratamiento concomitante (una remisión completa (CR), dos remisión parcial (PR)) y los obtenidos en el tratamiento de células primarias y líneas celulares permitió a los autores a la conclusión de que los factores similares determinan tanto in vivo como en la sensibilidad vitro e identificado FOSB elevada expresión como un marcador potencial de la sensibilidad VPA 78. mejora hematológica fue reportado en muchos pacientes con diferentes tipos de cáncer después del tratamiento con VPA, con respuestas favorables en pacientes con SMD (síndromes myelodystrophy) y MPS (síndromes mieloproliferativos) 79 en pacientes con LMA desarrollados a partir de MPD (trastornos mieloproliferativos) 80 en pacientes con mielofibrosis en metaplasia mieloide 81. Los estudios clínicos sobre el uso de VPA han demostrado el efecto beneficioso de este fármaco sobre todo en MDS 82. 83. En 2007, una fase I / II del estudio investigó el uso de una combinación triple terapia de 5-azacitidina (5-AZA), VPA, y ATRA en pacientes con leucemia mieloide aguda o de alto riesgo MDS. Un total de 53 pacientes fueron tratados con un rango de edad de 5 para los pacientes mayores no tratados previamente. Esta combinación triple terapia es seguro y no presenta actividad clínica significativa 84. Otro grupo estudió si VPA es activo contra la leucemia mieloide en un tratamiento politerapia asociar VPA y ATRA, en 26 pacientes con bajo riesgo de AML. Los resultados mostraron que para los 19 pacientes con AML que surgen de MPD que completaron cuatro semanas de tratamiento, no se observó CR, una menor HI, y dos PR en pacientes. Un reciente estudio clínico de fase II dirigido a 62 pacientes con MDS de alto riesgo, se trata con una combinación de 5-AZA y VPA. Se demostró que para los 26 pacientes que completaron los ocho ciclos, 30,7 mostraron enfermedad estable (SD) 85. VPA aumentó la eficiencia 5-azacitidina, y el estudio concluyó que el 5-AZA / VPA tratamiento combinado es eficaz para los pacientes con MDS con un mal pronóstico. Los primeros resultados en el uso de VPA en las enfermedades linfoides, realizadas a través de un estudio de microarrays, son muy alentadores, mostrando que esta molécula es capaz de inducir apoptosis a través de la represión de varios genes antiapoptóticos y la inducción de genes proapoptóticos. Por otra parte, el VPA se incrementó significativamente la sensibilidad a la fludarabina, flavopiridol, bortezomib, talidomida, lenalidomida y 86. 4.2.2. VPA en Tumores Sólidos VPA muestra efecto antitumoral potente en una amplia variedad de tipos de cáncer en los estudios preclínicos, in vitro e in vivo. mediante la modulación de múltiples vías incluyendo la detención del ciclo celular, la angiogénesis, apoptosis, diferenciación, y la senescencia. Estos efectos parecen ser tipo de células específicas y podrían ser dependiente del grado de diferenciación y, en el caso del cáncer, depende del grado de alteración 87. La mayoría de los estudios preclínicos sobre los efectos antitumorales de VPA se realizaron en mieloide o leucemia linfoide. Sin embargo, para los tumores sólidos, algunos estudios preclínicos han proporcionado resultados interesantes. En 2008, Dueñas-González et al. 6.1. 6.2. 6.3. 6.5. 6.6. 29, no. 282, no. 7, no. 106, no. 7, no. 38, no. 11, no. 92, no. 9, no. 31, no. 28, no. 72, no. 18, no. 29, no. 9, no. no. 42, no. 84, no. 106, no. 18, no. 7, no. 25, no. 1, no. 1, no. 18, no. 29, no. 18, no. 25, no. 18, no. 47, no. 28, no. 29, no. 28, no. 36, no. II. 39, no. 47, no. 20, no. 47, no. III. 44, no. 20, no.
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